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編者語：研如玉翻譯團隊持續不斷的翻譯了大量的文獻資料，不僅在公眾號上推送翻譯內容，也翻譯和編輯了如《研如玉精選文章-生物等效性合集》《生物等效性豁免專著》等資料贈送給支持本公眾號發展的同行共同學習，得到了業內公司與同行的廣泛支持。我們再接再厲，經過半年多的努力，我們再次推出研如玉翻譯團隊的第八冊翻譯資料《藥物開發中穩定性試驗手冊》與同行共享，本冊資料414頁，21萬多字。今天推送本資料的第一章介紹。你可以初步了解面世的這份資料的內容，我們在此基礎上提供了最新的FDA穩定性要求，及中國藥典2020版上的穩定性試驗要求，并希望同行繼續學習ICH Q系列的穩定性試驗的章節，把這些知識與要求穿插起來共同打造屬于自己的穩定性試驗的知識體系。假如你是這樣做的的或者準備這樣去做，那將是令人欣慰的事情。本資料得到蘭貝石，君達合創大力支持！
第一章 介紹
KimHuhyn-Ba 目錄1.1介紹1.2 藥物開發過程1.2.1毒理學階段1.2.2臨床階段1.2.3注冊階段1.3本手冊介紹1.3.1穩定性法規1.3.2穩定性方法學和最佳實踐1.3.3其他穩定性程序1.4結論參考文獻 摘要 本章主要介紹了穩定性測試的目的及其在藥物開發過程中的作用。簡要概述了如何設計穩定性研究來支持新藥開發和商業化。本章還使讀者初步熟悉本書內容。
1.1穩定性
穩定性是藥品關鍵質量屬性，因此穩定性測試在藥物開發過程中起著至關重要的作用。穩定性測試的目的是為證明原料藥或藥品的質量在多種環境因素（如溫度、濕度和光照）作用下如何隨時間變化，提供原料藥或制劑質量隨時間變化的證據。并建立原料藥復驗期或藥品貨架期以及擬議儲存條件[1]。因此，其涵蓋藥物開發過程的所有階段。穩定性樣品測試程序需要大量資源和專業知識；然而，許多穩定性分析人員并不了解這些研究的目的以及這些研究如何支持藥物開發過程中的決策活動。本章對藥品開發階段的目的及其如何影響穩定性程序進行討論。
1.2 藥物開發過程
藥物開發過程極其漫長。一個新化學實體（NCE）上市至少需要10年時間。藥物開發過程通常包括三個階段：發現/毒理學、臨床開發和商業化。
1.2.1毒理學階段
研究性新藥（IND）申請是藥物開發過程的第一個監管步驟。發現/毒理學（IND前）階段對動物進行研究，以了解NCE的安全性和生物學活性。這一階段主要包括適當的動物研究，還須對活性藥物成分（API）和藥品的特性的深入研究，以支持IND申報。
1.2.2臨床階段
提交IND后，臨床開發階段分為四個主要階段。階段I主要是對健康志愿者的藥物安全性和耐受性進行評估。階段II側重于研究藥物對患者的療效進行擴展安全性評估。階段II結束標志著一個重要決定，即通過/不通過。如果有希望，階段III將在更大范圍內評估藥物對患者的安全性、療效和有效性。階段III結束時即向FDA提交新藥申請（NDA）。階段IV可以在批準后開始，以研究長期副作用、批準后發生的副作用或支持批準后變更。表1.1分幾個階段介紹了藥品開發。毒理學階段包括許多實驗室和動物研究。本階段的目的是研究原料藥的安全性、生物活性和原料藥處方。由于高通量評估、基因組學等技術的最新發展，許多化合物已進入這一階段。毒理學數據成功審查后，提交IND申請以啟動臨床研究階段。表1.1藥物開發階段的目的
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階段 |
目的 |
待測人群 |
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毒理學（臨床前）階段 |
安全性、生物活性和處方 |
實驗和動物研究 |
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IND提交 |
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階段I |
確定安全性和劑量 |
20-100健康志愿者 |
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階段II |
評估有效性并發現副作用 |
100-500患者志愿者 |
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階段II會議結束 |
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階段III |
確認有效性，檢測長期使用的副作用 |
1000-5000患者志愿者 |
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NDA/MAA提交 |
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階段IV |
額外的上市后檢測 |
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商業化支持 |
年度產品監測批準后變更 |
臨床階段是在人體中測試API的階段。通常分為三個臨床階段：階段I、階段II和階段III。這些階段目的不同，如表1.1所示。I期研究通常為小規模研究，支持該階段穩定性研究的患者人數相對較少，研究持續時間相對較短。此臨床階段的受試者是健康志愿者，人群范圍20~100不等。該階段的主要目的是確定原料藥和制劑的安全性。如果成功，進入階段II。II期研究規模更大，包括患者志愿者。研究規模約為100~500名患者。本研究目的是評估療效并發現副作用。階段II結束時公司與監管機構進行階段II結束會議，討論提交策略。建議在進入 III 期之前采用這一方法，階段III通常會占用更多資源和投資，因此建議進入階段III前召開該會議。在此階段會舍棄許多化合物。階段III相對于階段II人群范圍在年齡、性別、文化等方面進行了擴大，包括1000~5000名受試者（患者志愿者）。目的是確認有效性并監測長期使用可能引起的不良反應。
1.2.3注冊階段
階段III成功完成后，向監管機構提交NDA或上市許可申請（MAA）。審查過程通常需要6個月到1年。一般會有20%的申請得到批準。一旦獲得批準，仍可能需要進行其他上市后測試。監管機構或公司可能需要進行此測試。公司可能希望放大包裝配置或增加劑量規格等。穩定性測試在藥物開發過程中起著重要作用。在開發過程中通過臨床研究確定藥物的安全性和有效性。如果藥物穩定性曲線變化超出既定可接受標準，則既定的安全性和有效性不再適用，而有可能需要重新建立藥物的安全性和有效性。這將導致額外的穩定性研究。在藥物生命周期中，不可避免地會發生一些變更，這可能會影響藥物穩定性，因此，有必要進行進一步的研究，并且需要進一步的數據來支持這些變更。NCE藥物開發過程的費用從8億美元到12億美元不等。因此，優化藥物開發過程、充分理解影響藥物穩定性關鍵因素以及執行有效穩定性程序對于產品商業化非常重要。
1.3本手冊介紹
本手冊討論了影響穩定性程序的大量技術問題，為建立有效穩定性程序提供參考。涵蓋了從法規到科學等主題的幾個章節。本書分為三個主要部分：穩定性法規、穩定性方法學和最佳實踐以及其他穩定性程序。
1.3.1穩定性法規
第2章介紹了適用于穩定性程序的現行關鍵良好生產規范（cGMP）條例。描述了支持藥物開發過程的不同類型穩定性研究，并討論了穩定性相關GMP要求。第3章討論了與穩定性科學相關的國際協調會議（ICH）指南。簡要介紹了如何應用Q1A。Q1A（R2）摘要全面討論了行業支持和實踐的現行法規。編寫本手冊時，FDA穩定性指南被撤回；因此，對該指南現狀進行了簡要討論。對平均動力學溫度的討論是理解穩定性測試條件的基礎。第4章討論了對穩定性程序的全球預期。包括對非ICH區域穩定性要求的深入討論，以及對世界范圍內氣候要求的討論。本章全面介紹了世界各國對穩定性的要求。還包括對世界衛生組織（WHO）穩定性指南和東南亞國家聯盟（ASEAN）穩定性要求的討論。第5章介紹了支持批準后變更所需的穩定性研究。本章還介紹了變更控制要求以及這些變更所需的文件。第6章詳細討論了可能影響制劑中API化學穩定性的幾個因素。了解這些因素有助于預測藥品的貨架期。
1.3.2穩定性方法學和最佳實踐
第7章重點介紹了如何開發API和藥品的穩定性指示方法。還討論了強降解研究，其對分析方法的穩定性指示能力提出了挑戰。第8章討論了方法驗證和轉移的要求。回顧了關鍵驗證特性，并總結了ICH Q2驗證指南。還包括進行方法轉移時可能采取的策略。第9章概述了美國藥典（USP）及USP-NF對穩定性的要求。本章還討論了各論的開發過程，通則目標以及用于穩定性研究的相關測試。第10章介紹了用于監測穩定性研究的非色譜測試方法。本章還建議合適物理測試方法的實踐做法，還包括溶出度測試概述。第11章概述了用于支持穩定性研究的光譜測試。近年來，該類型測試越來越受到重視，便于進一步了解原料藥和藥品穩定性。第12章回顧了固態特性。討論了原料藥和藥品的主要物理屬性及其對穩定性的影響。第13章討論了穩定性數據的收集和呈現。還討論了數據評估（ICH Q1E）以及超質量標準（OOS）和超趨勢（OOT）調查。此外，還介紹了穩定性報告和數據趨勢分析。第14章介紹了穩定性試驗箱。還討論了試驗箱驗證、校準和維護所需考慮的因素。本章還詳細闡述了ICH Q1B指南，該指南確立了光穩定性條件要求。第15章涵蓋了維持有效穩定性程序所需的關鍵活動。本節包括有關日常操作活動的最佳實踐，如取樣、檢測窗口和試驗箱庫存，提供當前工業實踐指南。建立穩定性方案與ICH Q1D括號法和矩陣法概念結合討論。
1.3.3其他穩定性程序
第16章對組合產品或設備藥物的穩定性程序進行了一般性討論。涵蓋了處理此類材料的差異以及該領域所適用的法規。第17章對生物制劑和大分子的穩定性程序進行了一般性討論。第 18章活性藥物成分和成品的穩定性檢測（世衛--五十二次報告，附錄10）
1.4 結論
如上所述，這18章涵蓋了從IND前階段到批準后，圍繞藥品穩定性程序的幾個不同方面。全面概述了美國和ICH區域以及世界其他所有氣候條件下的穩定性法規。討論了監控原料藥和藥品的物理和化學穩定性方法。為建立有效系統以支持穩定性程序實施提供了實用信息。我們希望這本書可以幫助您發現穩定性科學的重要性及其對藥品開發過程的重大影響。
參考文獻
1. ICH Harmonizedtripartite guidelines for stability testing of new drug substances and products– Q1A(R2)
